Innato y/o adquirido

En la discusión acerca de la contribución de los factores genéticos y ambientales en las enfermedades es ampliamente sostenido que una enfermedad específica ha de ser causada o bien por una alteración genética o bien por un factor de riesgo ambiental. Este punto de vista ignora una realidad fundamental: los genes y el medio ambiente necesitan interactuar el uno con el otro. Analizando la cuestión desde un plano puramente bioquímico; las proteínas que son codificadas por los genes no pueden formarse sin un sustrato físico que necesariamente está rodeado de un medio ambiente, y a su vez, los factores ambientales interaccionan con los productos bioquímicos de los genes como proteínas y enzimas cuando producen sus efectos tóxicos. 

La investigación en autismo es un ejemplo. Una explicación puramente genética falla en explicar aspectos clínicos y epidemiológicos importantes para esta enfermedad. Estos serían los casos esporádicos, el amplio espectro clínico de presentación, el desarrollo discordante de gemelos monocigóticos o la ocurrencia en la misma familia de casos de autismo severo y otros con tan sólo algunos rasgos autistas. Algunas de estas características pueden ser explicadas únicamente por factores genéticos -nuevas mutaciones, delecciones, duplicaciones o copy number variants de novo o por diferente expresión génica y variabilidad. Sin embargo, la necesidad de postular tantas explicaciones cuando se defiende la exclusiva etiología genética es cuanto menos inconsistente. Además, la explicación genética pura no explica el por qué del aumento de la prevalencia de esta enfermedad hasta el punto que apunta a un verdadero aumento de incidencia.

La mayoría de las enfermedades humanas, incluyendo las enfermedades de la infancia con un fuerte desencadenante ambiental, se piensa hoy que son resultado de la interacción entre las suceptibilidad genética individual y las exposiciones ambientales. Este concepto, conocido como interación gen-ambiente, ayuda a explicar por qué algunos niños expuestos a tóxicos ambientales de su entorno caen profundamente enfermos y otros permanecen sanos.

Principios de la susceptibilidad genética

Los rápidos avances en tecnología genética han permitido la detección de las variaciones genéticas a escala genómica. La genética se cree que determina el potencial de un individuo para la salud y la enfermedad pero la presencia real de salud o enfermedad depende de la interacción entre la herencia genética de ese individuo y el medio ambiente en el que vive y se desarrolla. 

En paralelo con la investigación de los factores genéticos en las enfermedades crónicas o complejas, los investigadores medioambientales han prestado especial atención a las causas de la variación en la suceptibilidad individual a químicos tóxicos. El térmico toxiogenética se usa para describir este campo de la ciencia. 

La importancia de la interacción entre genes y ambiente se ve reflejada también en el caso de las clásicas enfermedades genéticas que tienen herencia mendeliana en las cuales la presencia única de un genotipo es altamente predictiva del desarrollo de la enfermedad. La fenilcetonuria es una enfermedad que ejemplifica esto muy bien. La lesión fundamental de la fenilcetonuria es la heredada mutación en el gen que es necesario para codificar la proteína que metaboliza el aminoácido fenilalanina. Es bien sabido, sin embargo, que los niños con este genotipo no desarrollarán los síntomas (convulsiones, retraso mental) si evitan la exposición al aminoácido en su dieta. Otro ejemplo podría ser el antibiótico dapsona, el cual tiene la capacidad de producir como efecto secundario hemólisis en aquellos individuos que portan la mutación genética para la deficiencia de la enzima glucosa 6 fosfato deshidrogenasa. 

en ausencia de químico ambiental, la variante genética funciona de manera adecuada...

                                                ... y en ausencia de la variante genética el agente ambiental no resulta tóxico.

Interacciones gen-ambiente y períodos críticos

El período fetal y la primera infancia son períodos conocidos por su especial vulnerabilidad a los tóxicos ambientales. Una ampliamente sostenida teoría en la biología del desarrollo es la de las "ventanas críticas" durante la infancia temprana y como en esas "ventanas" factores específicos ambientales pueden programar efectos e influenciar trayectorias de desarrollo.

¿por qué esos períodos críticos y no otros? Estas ventanas críticas corresponden a períodos del desarrollo en los cuales genes específicos y cascadas genéticas que interaccionan con factores ambientales son expresados. Estos genes son expresados solamente durante momentos específicos del desarrollo y la expresión se detiene justo antes y después de estos períodos. Son por ejemplo, factores de crecimiento que están activos durante la infancia y se dejan de expresar en la edad adulta. Otro ejemplo de período crítico sería el de la adquisión del lenguaje en la infancia. El lenguaje es relativamente fácil de adquirir entre la edad de 2 y 6 años y resulta más difícil posteriormente y en la edad adulta. 

Los mismos procesos que regulan el desarrollo normal del niño lo dotan de una especial sensibilidad a los tóxicos del medioambiente.

Las exposiciones a tóxicos ambientales que ocurren en momentos específicos de la infancia pueden producir unos efectos que no serían los mismos si estas exposiciones ocurren en las mismas dosis en otro momento de la vida. Un ejemplo sencillo, un químico que altera el crecimiento de un niño no tendrá el mismo efecto en un adulto.  

El desarrollo del cerebro es especialmente suceptible a las exposiciones ambientales tóxicas durante periódos específicos en épocas tempranas de la vida. En ese sentido, la exposición a metilmercurio es más tóxica para el desarrollo cerebral cuando ésta ocurre en el período fetal que cuando ocurre después en la infancia. La intoxicación por plomo, sin embargo, parece ser más dañina para el cerebro en desarrollo cuando ocurre alrededor de los dos años de vida. La diferencia parece reflejar las diferencias en el mecanismo toxicológico de ambos metales, siendo el estrés oxidativo un mecanismo importante en la intoxicación por metilmercurio mientras que el plomo es conocido por alterar la plasticidad sináptica a través del metabolismo de los neurotransmisores. Los mecanismos protectores que nos defienden frente al estrés oxidativo están muy poco desarrollados en la etapa fetal y la creación de sinapsis está en todo su apogeo a los dos años de vida. Presumiblemente, la expresión de los genes a los que afectan estos dos metales debe estar especialmente incrementada durante estos dos períodos críticos.

Interpretación clínica de la susceptibilidad genética

Con esta mirada hacia la susceptibilidad genética y el reconocimiento de la importancia de las relaciones genes-ambiente, la manera de entender la etiología de las enfermedades pediátricas ha evolucionado en las últimas dos décadas. 

Dada la disponibilidad de los test genéticos que tienen los médicos hoy día se tiene la tentación de evaluar los factores genéticos de toda enfermdad. Pero luego la pregunta crítica aparece: ¿cómo interpretamos los resultados si la mayoría de los genotipos no predecirán de forma inequívoca el desarrollo de la enfermedad? Es más apropiado decir que una persona con el alelo APOE4 tiene un factor de riesgo para sufrir la enfermedad de Alzheimer de forma similar al tabaco o el colesterol en la enfermedad cardiovascular. Lo mismo ocurre con el polimorfismo CD14/159 y la exposición a la endotoxina del polvo en el desarrollo del asma. Los individuos con el polimorfismo tendrán una respuesta de IgE más elevada cuando son expuestos a la endotoxina del polvo.

Tomar en cuenta la perspectiva del período crítico es importante también para entender la susceptibilidad genética. Volviendo al ejemplo del alelo APOE4 ha resultado que en niños este alelo es un factor protector contra la intoxicación con plomo, aumentando la toxicidad por plomo por el contrario en individuos adultos. 

En las discusiones que ocurren hoy día acerca de la etiología de enfermdades comunes en niños como el autismo o la hiperactividad, que en su día se entendían como genéticas en origen, se debería entender que el factor genético no causa la enfermedad. Sin embargo, le confiere al individuo un riesgo aumentado de desarrollar la enfermedad. Incluso en bien conocidas enferdades genéticas como la fibrosis quística, neurofibromatosis o la anemia falciforme.

Tanto el desarrollo saludable como el desarrollo de la enfermedad no son consecuencia por tanto de la suma de factores independientes tanto genéticos y ambientales. Por el contratio, parecen ser el producto de múltiples, específicas y necesarias interacciones entre factores genéticos y ambientales.

Fuente: Children´s Environmental Health. Edited by Philip J. Landrigan and Ruth A. Etzel